V listopadu 2020, uprostřed pandemie, měla fyzička Catherine Beauchemin veřejnou přednášku pro Perimeter Institute — ze svého obýváku v Torontu. Obor, ve kterém pracuje, si pojmenovala sama, a jak přiznala, zčásti proto, aby se lépe vyjímal před grantovými komisemi: virofyzika. Zapisuje, jak se virová infekce šíří od buňky k buňce, rovnicemi místo odstavcem textu. Přednáška byla o důvěře ve zdravotnický výzkum. Nejvíc se mi z ní vrací příběh, který vyprávěla proti vlastní práci.

Týž virus, jiný než on sám

Její skupina sestavila model chřipkové infekce v buněčné kultuře: jak dlouho infikovaná buňka mlčí, než začne virus vyrábět, jak rychle ho vyrábí, jak dlouho žije a jak rychle volný virus ztrácí infekčnost. Model udělal něco, k čemu se modely v biologii dostanou málokdy. Výsledek soutěže mezi běžným kmenem a mutantem odolným vůči léku předpověděl dřív, než se pokus provedl — a předpověď vyšla.

Metodu tedy zopakovali, s novým mutantem a týmž běžným kmenem. A běžný kmen se mezi oběma pokusy lišil sám od sebe víc než od mutanta, kterého měli zkoumat. Několik parametrů se ukázalo být vlastností dávky buněk, ne viru. Rozptyl mezi pokusy byl větší než účinek, o který šlo.

Recenzent článek zamítl. Jeho námitka zněla zhruba tak, že takový rozptyl při správné technice nemá existovat — nedělali ty pokusy náhodou dva různí lidé?

Jane

Odpověděla myšlenkovým pokusem. Jasněji jsem ten problém vyslovený neslyšel.

Jane srovnává dva léky sama, na jedné destičce, v jeden den a s jednou dávkou buněk. Rozptyl je malý a lék A je zřetelně lepší než lék B. Jiná laboratoř dělá totéž srovnání se třemi lidmi, třemi dávkami buněk a různými reagenciemi. Rozptyl je velký a rozdíl nevyjde jako významný.

Ty dvě studie si neodporují. Odpovídají na jiné otázky. Jane ukázala, že lék účinkuje na Mary mezi devátou a desátou dopoledne, když měří Jane. Druhá laboratoř se zeptala na něco bližšího tomu, co doopravdy chceme vědět. Když Greg zopakuje Janin pokus na Bobovi, klidně dostane opak — a bude to vypadat jako nezdařená replikace, přestože jde jen o třetí úzkou otázku. Oba výsledky jsou správné. Platí jen v mnohem užším rozsahu, než by čekal kdokoli, kdo je čte.

To, čemu recenzent říkal správná technika — týž člověk, týž den, týž přístroj —, přirovnala Beauchemin k tomu, jako bychom hmotnost částice uznali jen tehdy, když ji měří Jane. Kdo předefinuje, co se počítá za rozptyl, předefinoval, co se počítá za výsledek.

Jak to vypadá v nemocnici

Jako klinický příklad uvedla kolagenovou houbičku nasáklou antibiotikem gentamicinem, která se vkládala při operacích tlustého střeva a konečníku, aby zabránila infekci rány. V roce 2010 byla schválená v 54 zemích a od roku 1985 ji dostalo přes milion pacientů. Pak přišla randomizovaná studie ve 39 amerických nemocnicích: 602 pacientů a výsledky hodnotili lidé, kteří nevěděli, kdo houbičku dostal. Infekci rány mělo 30,0 % pacientů s houbičkou a 20,9 % bez ní. Léčba, která měla infekcím bránit, šla ruku v ruce s jejich častějším výskytem. Studii zaplatil výrobce.

Praxe podle přednášky stála na starší studii z jediného pracoviště — na Janině pokusu v klinické podobě: přesném, příznivém a platném tam, kde se dělal. Multicentrická studie byla ta druhá laboratoř. Ani jedna není nepoctivá. Jen jedna odpovídá na otázku, kterou si chirurg skutečně klade.

Takže větší studie?

To se nabízí, a je to omyl, ze kterého se dá hodně naučit.

V roce 2021 se skupina statistiků podívala na odhady proočkovanosti proti covidu-19 ve Spojených státech. Průzkum, který sbíral asi 250 000 odpovědí týdně, přestřelil podíl očkovaných o 17 procentních bodů. Jeho interval spolehlivosti byl nepatrný — kolem špatného čísla. Běžný panel asi 1 000 lidí týdně, vybíraných pečlivě, trefil správně. Autoři ukázali, že obrovský průzkum měl přesnost prostého náhodného výběru zhruba deseti lidí. Vynahrazovat kvalitu kvantitou je podle nich matematicky prohraná hra.

Proč, je jednoduché, jakmile to jednou uvidíte. Chyba odhadu má dvě složky. Náhodná se s rostoucím vzorkem zmenšuje. Ta, která pochází z toho, kdo se do vzorku dostal, se nezmenšuje vůbec. Větší vzorek zúží interval kolem čísla, které výběr vyrobil — a přidá mu jistotu, kterou si to číslo nezasloužilo.

Pandemie k tomu přinesla i dvojici. Studie hydroxychlorochinu na 36 pacientech z Marseille, zveřejněná v březnu 2020, ovlivnila léčbu po celém světě. Mezitím byla stažena, mimo jiné kvůli tomu, jak byli vybráni kontrolní pacienti, a protože testy na virus neprobíhaly v obou zúčastněných městech stejně. O dva měsíce později otiskl The Lancet analýzu 96 032 pacientů z 671 nemocnic na šesti kontinentech. Stažena byla za dva týdny, protože nikdo nedokázal ověřit, že data existují. Jedna studie příliš malá, druhá obrovská, osud stejný. Velikost nikdy nebyla to, na čem záleželo.

Kde nastupuje fyzika

Beauchemin tvrdí, že mnohé z těch potíží začínají hypotézami vyslovenými slovy. Věta „mutace virus zpomaluje“ se nedá daty zahanbit tak, jako se dá zahanbit rovnice. Zapište tutéž myšlenku jako model, a hned se ptá: který parametr, o kolik a jak to rozeznáte od šumu mezi dávkami buněk? A ukáže vám, kde má vaše porozumění díru.

Její skupina to udělala s jedním z nejvšednějších měření virologie. Obvyklý způsob, jak se udává, jak infekční je vzorek viru, stojí na aproximacích, které jsou zkreslené a často špatně spočítané, a každé srovnání postavené na něm to zkreslení nepozorovaně nese dál. Není to skandál. Je to problém kalibrace, a fyzika má dlouhý zvyk brát kalibraci jako součást výsledku, ne jako povinnost, která mu předchází.

V přednášce jde ještě dál: pokud se řešení najde, najde se ve fyzice. Vytrženo z kontextu to zní, jako by obor mluvil sám za sebe. V kontextu, který popisuje — v oboru, který své lidi vychovává téměř bez matematiky, hypotézy vyslovuje slovy a rozptyl mezi pokusy bere jako chybu techniky místo jako veličinu, kterou je třeba změřit —, těžko nesouhlasím s kterýmkoli jejím krokem. Nástroje, jak odlišit skutečný účinek od šumu mezi dávkami buněk, existují, a jsou to všední nástroje fyziky.

Fyzika ovšem imunní není. Bedřich Velický, který s výpočty elektronové struktury pracuje přes padesát let, píše o výpočetní fyzice bez obalu: „Nějaká křivka vyjde vždycky. Počítač vytváří sugestivní a lákavý fiktivní svět, který by měl být izomorfní – s čím vlastně?“ Shoda s realitou se proto podle něj ověřuje ve dvou stupních, a „oba stupně jsou mandatorní“ (Velický 2016, s. 190–191). Beauchemin nežádá po virologii nic, co by si fyzika sama odpustila.

Kde Jane stála

V dřívějším textu tady, Odkud je nahlíženo, jsem psal o stanovišti, které si každé měření potichu nese s sebou. Jane je to stanoviště se jménem. Výsledek není špatný proto, že je úzký. Špatný se stane, když se čte, jako by byl pořízen odnikud.

Pavel Kouba to říká obecněji, a platí to daleko za hranicemi laboratoře: „Čím jednoznačnějších relací se v daném izolovaném kontextu dobíráme, tím problematičtější může být jejich užití při uchopování konkrétní skutečnosti“ (Kouba 2016, s. 63). Jane se dobrala velmi jednoznačné relace. Mary v úterý mezi devátou a desátou je její izolovaný kontext.

U každé studie — léku, terapie, testovací sady — proto nestojí na prvním místě otázka „kolik?“. Stojí tam: kdo měřil, na čem, kterého dne a o kolik by se to pohnulo, kdyby měřil někdo jiný? Je-li to poslední číslo větší než účinek, účinek ještě není fakt. Je to velmi přesný popis úterý.

Prameny

  • Beauchemin, Catherine A. A. „A physicist’s adventures in virology.“ Veřejná přednáška Perimeter Institute, 4. listopadu 2020. Záznam. (Převyprávěno ze záznamu, ne doslovně.)
  • Paradis, E. G., a kol., mezi nimi C. A. A. Beauchemin. „Impact of the H275Y and I223V Mutations in the Neuraminidase of the 2009 Pandemic Influenza Virus In Vitro and Evaluating Experimental Reproducibility.“ PLoS One 10(5), 2015, e0126115.
  • Cresta, D., a kol., mezi nimi C. A. A. Beauchemin. „Time to revisit the endpoint dilution assay and to replace the TCID50 as a measure of a virus sample’s infection concentration.“ PLoS Computational Biology 17(10), 2021, e1009480.
  • Bennett-Guerrero, E., a kol. „Gentamicin-collagen sponge for infection prophylaxis in colorectal surgery.“ New England Journal of Medicine 363(11), 2010, 1038–1049.
  • Bradley, V. C., Kuriwaki, S., Isakov, M., Sejdinovic, D., Meng, X.-L., Flaxman, S. „Unrepresentative big surveys significantly overestimated US vaccine uptake.“ Nature 600, 2021, 695–700.
  • Gautret, P., a kol. „Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19.“ International Journal of Antimicrobial Agents 56(1), 2020, 105949. Staženo.
  • Mehra, M. R., a kol. „Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis.“ The Lancet, 2020. Staženo 5. června 2020.
  • Kouba, P. „Pravda v rozumění.“ In: K. Trlifajová, J. Frei a kol., Spor o pravdu, Filosofia, Praha 2016, s. 43–66.
  • Velický, B. „Pravdivost a hledání pravdy v praxi řadového fyzika 21. století.“ Tamtéž, s. 149–195.